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Universitätsklinikum Essen
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Forschung & Lehre

Arbeitsgruppe

Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Ruth Bröring

Medizinisches Forschungszentrum,
Gastro MFZ, 2. OG

Die Forschung konzentriert sich auf hepatische Immunreaktionen und Virus-Wirt-Interaktionen bei chronischer Virushepatitis. Das Team entwickelte eine All-in-One-Technik zur Präparation von Leberzellen aus menschlichem Gewebe, mit der sich zelltypspezifische, leberspezifische und krankheitsspezifische Aspekte auf zellulärer und molekularer Ebene analysieren lassen [1]. Die parenchymalen (Hepatozyten, PHH) und nicht-parenchymalen Zellen der Leber [Kupfferzellen (KC), lebersinusoidale Endothelzellen (LSEC) und hepatischen Sternzellen (HSC)] sind Teil des angeborenen Immunsystems. Sie exprimieren evolutionär hochkonservierte, vererbbaren Faktoren, die pathogen recognition receptors (PRR) genannt werden [2-4]. Sie erkennen molekulare Muster von Viren, Bakterien, Pilzen und Parasiten, die in höher entwickelten Organismen nicht vorkommen. Die PRR repräsentieren eine der ersten Verteidigungslinien gegen einfallende Pathogene und vermitteln über die Expression entzündungsfördernder Zytokine, antiviraler Faktoren und chemotaktischer Substanzen eine koordinierte Immunantwort. Als übergeordnetes Ziel soll das leberspezifische Zytokin-Netzwerk aufgedeckt werden, um immunbasierte Therapieansätze für chronische Lebererkrankungen zu entwickeln.

Ein charakteristisches Merkmal der chronischen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion ist die hepatische Expression von Interferonen und Interferon-stimulierten Genen. Eigene Forschungsarbeiten weisen darauf hin, dass die Hepatozyten auf die chronische Reizung mit einem viralen Stimulus mit einer gesteigerten Sensitivität reagieren, und vermutlich für die anhaltende Interferonantwort verantwortlich sind [4]. Einer dieser erhöht exprimierten Faktoren ist das Interferon-stimulierte Gen 15 (ISG15). Wir konnten zeigen, dass ISG15 eine provirale Funktion im Rahmen der HCV-Infektion ausübt; ein hohes Vorkommen an ISG15 begünstigt die HCV-Replikation. Wir konnten an vorklinischen Modellen zeigen, dass die therapeutische Suppression des ISG15 einen Rückgang der HCV-Viruslast bewirkt. Dieser direkte, antivirale Effekt wird begleitet von einer Verstärkung exogen- oder endogen-vermittelter antiviraler Interferonantworten [5].

Im Gegensatz zur HCV-Infektion wird das angeborene Immunsystem durch die Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) nicht maßgeblich aktiviert. Die chronische HBV-Infektion ist weltweit eine der Hauptursachen für die Entstehung der Leberzirrhose mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Leberzellkarzinom. Die Rolle des adaptiven und angeborenen Immunsystems im Rahmen der Chronifizierung und Immunpathogenese dieser Infektionskrankheit hat in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Das angeborene Immunsystem der Leber ist in der Lage, eine effiziente Immunantwort gegen HBV zu initiieren und zu koordinieren [6]. Um dem zu entgehen, hat HBV diverse Ausweichstrategien entwickelt. Das HBV Oberflächenantigen (HBsAg) wurde hierbei als wichtiges Tolerogen beschrieben, welchen die Ausweichmechanismen des Virus dominiert [7, 8]. Ziel aktueller Forschungsvorhaben ist die detaillierte Darstellung der molekularen Interaktionen zwischen dem Hepatitis-B-Virus und seiner Zielzellen, den Hepatozyten, sowie den nicht-parenchymalen Immunzellen der Leber. Darüber hinaus wird auf die Frage eingegangen, wie Immuninduktion und Immunkontrolle die HBV-assoziierte Karzinogenese beeinflussen können [9].

1. Werner M, et al: All-In-One: Advanced preparation of Human Parenchymal and Non-Parenchymal Liver Cells. PLoS One 2015, 10:e0138655.
2. Wu J, et al: Toll-like receptor-induced innate immune responses in non-parenchymal liver cells are cell type-specific. Immunology 2010, 129:363-74.
3. Broering R, et al: Toll-like receptor-stimulated non-parenchymal liver cells can regulate hepatitis C virus replication. J Hepatol 2008, 48:914-22.
4. Broering R, et al: Long-term stimulation of Toll-like receptor 3 in primary human hepatocytes leads to sensitization for antiviral responses induced by poly I:C treatment. J Viral Hepat 2014, 21:480-90.
5. Broering R, et al: The interferon stimulated gene 15 functions as a proviral factor for the hepatitis C virus and as a regulator of the IFN response. Gut 2010, 59:1111-9.
6. Wu J, et al: Toll-like receptor-mediated control of HBV replication by nonparenchymal liver cells in mice. Hepatology 2007, 46:1769-78.
7. Jiang M, et al: Toll-like receptor-mediated immune responses are attenuated in the presence of high levels of hepatitis B virus surface antigen. J Viral Hepat 2014, 21:860-72.
8. Wu J, et al: Hepatitis B virus suppresses toll-like receptor-mediated innate immune responses in murine parenchymal and nonparenchymal liver cells. Hepatology 2009, 49:1132-40.
9. Zhang R, et al: Hepatic expression of oncogenes Bmi1 and Dkk1 is up-regulated in hepatitis B virus surface antigen-transgenic mice and can be induced by treatment with HBV particles or lipopolysaccharides in vitro. International journal of cancer 2017, 141:354-63.


Mitarbeiter

AG Bröring

Xufeng Luo

M.Sc. Physiology, AG Bröring

AG Bröring

Stefan Schefczyk

M.Sc. Biologie, AG Bröring

Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Ruth Bröring
AG Leitung

Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Ruth Bröring

Diplom Biologin, Arbeitsgruppenleiterin

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