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Universitätsklinikum Essen
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Forschung & Lehre

Arbeitsgruppe

Dr. rer. nat. Laura Elisa Buitrago Molina

Medizinisches Forschungszentrum,
Gastro MFZ, 2. OG

In meiner Arbeitsgruppe beschäftigen wir uns seit langem mit dem Mechanismus der Autophagie. Als Autophagie bezeichnet dabei einen natürlichen Prozess, bei dem die Zelle Teile von sich selbst abbaut und verwertet. Unter physiologischen Bedingungen findet Autophagie auf niedrigem Niveau in der Zelle permanent statt. Dies ist ein wichtiger Prozess für das Überleben einer Zelle und die Aufrechterhaltung der Homöostase, d.h. sie sorgt für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts, indem sie Proteine in Energie umwandelt.

Weiterhin ist Autophagie an der Entfernung von Pathogenen und apoptotischen Zellen beteiligt. Autophagie ist somit ein Überlebensmechanismus, allerdings kann sie nach länger anhaltenden Mangelbedingungen auch zum Zelltod führen. Der molekulare Mechanismus des autophagischen Zelltodes ist bisher noch nicht vollständig aufgeklärt.

Es ist bekannt, dass nicht-optimale Autophagie in Zusammenhang steht mit verschiedenen Krankheiten, u.a. auch mit Tumoren. Hier zeigt sich die Hepatologie als eines der reizvollsten Forschungsgebiete, denn das hepatozelluläre Karzinom ist eine häufige Todesursache nach chronischer Leberschädigung und bedingt fast 5% aller weltweiten Todesfälle auf Grund einer Tumorerkrankung.

In unseren ersten Projekten haben wir gezeigt, dass die pharmakologische Hemmung von mTOR, einem Autophagie-Regulator, die Proliferation von Hepatozyten bei einer chronischen Leberschädigung wirksam hemmt. Dieser Effekt geht einher mit der Modulation zellzyklus-spezifischer Proteine in Hepatozyten und ihrer unveränderten Apoptose-Sensitivität. Darüber hinaus verzögert eine langfristige mTOR-Hemmung die durch DNA-Schäden verursachte Entwicklung von Lebertumoren bei Mäusen deutlich [1].

In einer weiteren Studie zur Regulation des Zellzyklus konnten wir zeigen, dass der Grad der Leberschädigung und die Stärke der p21-Aktivierung sich stark auf die Tumorentwicklung in der Leber auswirken [2]. Mechanistisch wird dieser Verlust von p21 durch Aktivierung von Sestrin2, Beeinträchtigung der mTOR-Signalübertragung und Aktivierung der zytoprotektiven Nrf2-Signalübertragung kompensiert [3].

Darüber hinaus haben wir die Rolle des proapoptotischen Proteins BID bei chronischer Leberschädigung und Hepatokarzinogenese untersucht. Dabei konnten wir zeigen, dass BID die Entstehung von Tumoren fördert. Diese Funktion von BID hängt jedoch nicht mit einer verstärkten Proliferation der Leberzellen oder einer gestörten Reaktion nach DNA-Schädigung zusammen. Im Gegensatz dazu unterdrückt BID die p38-Aktivität und erleichtert die maligne Transformation von Hepatozyten [4].

Die Modulation des Immunsystems während der Leberschädigung und der Tumorentwicklung war ebenfalls Teil unserer Studien. Lymphopene Mäuse zeigten trotz erhöhter Mortalität eine deutlich geringere Leberschädigung und Tumorentwicklung. Wir konnten zeigen, dass CD8+ T-Zellen und Lymphotoxin-beta zentrale Mediatoren der HCC-Bildung sind. Die Depletion von CD8+ T-Zellen sowie die pharmakologische Hemmung des Lymphotoxin-beta-Rezeptors verzögern die Tumorentwicklung bei Mäusen mit chronischer Leberschädigung deutlich [5]. Für die Arbeiten auf diesem Forschungsgebiet erhielt ich eine meiner beiden DFG-Förderungen (BU 2722/2-1).

Die Umsetzung von Therapieansätzen, die auf Autophagie-Mechanismen nach Leberschäden und hepatozellulärem Karzinom beruhen, ist jedoch weiterhin schwierig. Deshalb beschäftigen wir uns weniger mit Tumorerkrankungen, sondern vermehrt mit der Rolle der Autophagie in der Regeneration.

In einer der Studien zeigten wir, dass der Grad der Leberschädigung und die Stärke der p21-Aktivierung auch Auswirkungen auf die Leberregeneration hat [2]. Dadurch ermutigt, konnten wir zeigen, dass die Proliferations- und Regenerationskapazität von Hepatozyten mit Atg7-Mangel beeinträchtigt ist. ATG7 ist ein zentrales Molekül in Autophagie-Prozessen. Auch dieser Aspekt wird von der DFG für besonders vielversprechend gehalten und dementsprechend gefördert (BU 2722/2-3).

Regeneration ist ein wichtiges Thema in der Medizin und ist eng verknüpft mit Erfolgen in der Transplantation. Da das Universitätsklinikum Essen das größte Zentrum für Lebertransplantation in Deutschland ist, findet sich hier das optimale Umfeld für unsere Forschung.

1. Buitrago-Molina LE, Pothiraju D, Lamlé J, et al. Rapamycin delays tumor development in murine livers by inhibiting proliferation of hepatocytes with DNA damage. Hepatology 2009;50:500-509.

2. Marhenke S, Buitrago-Molina LE, Endig J, et al. p21 promotes sustained liver regeneration and hepatocarcinogenesis in chronic cholestatic liver injury. Gut 2014;63:1501-1512.

3. Buitrago-Molina LE, Marhenke S, Longerich T, et al. The degree of liver injury determines the role of p21 in liver regeneration and hepatocarcinogenesis in mice. Hepatology 2013;58:1143-1152.

4. Orlik J, Schüngel S, Buitrago-Molina LE, et al. The BH3-only protein BID impairs the p38-mediated stress response and promotes hepatocarcinogenesis during chronic liver injury in mice. Hepatology 2015;62:816-828.

5. Endig J, Buitrago-Molina LE, Marhenke S, et al. Dual Role of the Adaptive Immune System in Liver Injury and Hepatocellular Carcinoma Development. Cancer Cell 2016;30:308-323.

Dr. rer. nat. Laura Elisa Buitrago Molina
AG Leitung

Dr. rer. nat. Laura Elisa Buitrago Molina

M.Sc. Genetik und Bioinformatik, Arbeitsgruppenleiterin

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