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Universitätsklinikum Essen
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Forschung & Lehre

Arbeitsgruppe

Priv.-Doz. Dr. Matthias Hardtke-Wolenski

Medizinisches Forschungszentrum,
Gastro MFZ, 2. OG

 

Die Kombination von Techniken aus der Molekularbiologie und Immunologie ermöglicht es, antigenspezifische T-Zellen für die adoptive T-Zelltherapie gezielt herzustellen. Normale T-Zellen (eines Patienten) werden dafür mit den jeweiligen antigenspezifischen Rezeptoren ausgestattet und somit befähigt, Zielzellen zu erkennen. Die T-Zelle verfügt anschließend zusätzlich zu ihrem eigenen, endogenen T-Zellrezeptor über einen weiteren chimären Antigenrezeptor (CAR), welcher der T-Zelle die neue Antigenspezifität verleiht.

Ein CAR besteht aus drei Komponenten: (1) einem extrazellulären, antigenbindenden Antikörperfragment (scFv), welches die Antigenspezifität bestimmt; (2) einem Hinge- und Transmembranteil, der den CAR in der Membran der T-Zelle verankert und für ausreichend Abstand zur Zelle sorgt, um sterische Behinderung auszuschließen; (3) den intrazellulären Signaldomänen, um das Signal des scFv in eine Aktion der Zelle umzusetzen.

Bisher fanden tumorspezifische CAR den Weg in die klinische Anwendung, die gegen CD19 auf B-Zellleukämien gerichtet sind. Im Gegensatz zu diesen Effektor-CAR T-Zellen, welche die Tumorzellen töten sollen, beschäftigen wir uns in erster Linie mit Mechanismen der Immuntoleranz. Insbesondere die regulatorischen T-Zellen (Treg) sind der zentrale Baustein vielen Projekten. Aber auch CAR auf T-Effektorzellen und Natürlichen Killerzellen (NK) spielen eine immer größere Rolle.

Projekte


Gesteuerte Immunregulation durch CAR-Treg ist in zwei sehr unterschiedlichen Kontexten sinnvoll. Neben der Verhinderung der Abstoßungsreaktion in der Transplantation sind das die vielfältigen autoimmunen Erkrankungen.

Die Arbeitsgruppe hat bisher Expertise auf den Gebieten der Autoimmunhepatitis (AIH), der autoimmunen polyendokrinopathie-Candidiasis-ektodermalen Dystrophie (APECED/APS-1), chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED/IBD) und Diabetes mellitus Typ 1 (T1D). Grundsätzlich angedacht und interessant sind jedoch potentiell alle organspezifischen Autoimmunerkrankungen.

Wir beschäftigen uns in der Arbeitsgruppe vor allem mit präklinischen, translationalen Modellen, die eine Übertragung der Ergebnisse in die spätere klinische Anwendung erlauben. Dabei sind sowohl therapeutische Ansätze als auch prophylaktische Interventionen in bestimmten, genetisch prädisponierten Kollektiven denkbar. Ein Ziel dieser Arbeitsgruppe ist dabei die Grundlage für antigenspezifische Immuntherapien zu schaffen, welche die generelle Immunkompetenz nicht beeinflussen.

Ein weiterer wichtiger Schwerpunkt liegt auf der Transplantation: Als Arbeitsgruppe am Universitätsklinikum Essen, mit Expertise in der Transplantation seit 1972 und mehr als 3.000 transplantierten Nieren und 1.800 Lebern, ist eine Optimierung des Transplantatüberlebens und eine Reduktion der Steroidgabe natürlich auch Ziel unserer Forschungsansätze.


Wie auch die jüngsten Zulassungen zweier CAR-Medikamente 2017 durch die FDA gezeigt haben, sind ebenfalls Effektorzellen interessante Ziele zur Reprogrammierung durch CAR-Konstrukte. Als Zielzellen bieten sich neben CD4 und CD8 T-Zellen auch NK-Zellen an. CD4 T-Zellen haben den Vorteil, dass sie als TH2-Zellen eine humorale B-Zellantwort auslösen können. CD8 T-Zellen können direkt ihre malignen, aber für uns vor allem interessant, virusinfizierten Zielzellen töten. Ebenso wie NK-Zellen, die jedoch unter bestimmten Umständen den Vorteil einer kürzeren Halbwertszeit haben. Nach den großartigen Fortschritten in der antiviralen Hepatitis C (HCV) Therapie, gibt es dennoch immer wieder Therapieversager. Für solche Patienten oder HBV, HEV oder Hepatitis delta wären antigenspezifische CAR Effektorzellen interessante Alternativen.


Mitarbeiter/innen

AG Hardtke-Wolenski

Julia Pietrek

M.Sc. Biologie, AG Hardtke-Wolenski

AG Hardtke-Wolenski

PhD Adriana Rita Schultz Moreira

M.Sc. Biomedical Gerontology, AG Hardtke-Wolenski

AG Hardtke-Wolenski

Leonie Weber

M.Sc. Molekulare Biologie, AG Hardtke-Wolenski

Priv.-Doz. Dr. Matthias Hardtke-Wolenski
Labor-/ AG Leiter

Priv.-Doz. Dr. Matthias Hardtke-Wolenski

Laborleitung Gastroenterologie im MFZ

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